本文作家：陈琨反差 匿名咸鱼，侯立军，舟师军医大学(第二军医大学)第二附属病院神经外科；本文发表在J].舟师军医大学学报，2024，45(08):1022-1029.本文转载自医脉通网站，神外前沿转载此文也曾获取医脉通授权；

恒久以来，东说念主们一直合计，脑看成免疫豁免器官区别于其他组织器官，它短缺衬附内皮细胞的淋巴管，莫得经典的淋巴轮回通路。关联词近几年的参议发现，脑组织相通存在复杂的淋巴汇集。这也澈底改动了东说念主们对脑组织免疫炎症反应和代谢居品断根路线的默契。

基于脑脊液轮回新路线的颅内淋巴系统渐渐浮出水面，为 创伤性脑毁伤（traumatic brain injury，TBI）等核心神经系统疾病的参议怒放了新的视角。TBI是由于头部受到外部机械应力而导致的暂时性或永恒性脑功能受损。据统计，每年有超越5 000万东说念主受到TBI的影响，这也形成了宏大的社会和经济职守。TBI的病理机制止境复杂，除了会对颅脑形成即刻的毁伤外，所引起的炎症反应、交感抖擞、氧化应激等病理生理进程还会对核心神经系统形成抓续性的二次毁伤。

参议标明，TBI对患者的影响在原始毁伤收复后的很长一段时期内抓续存在。T BI患者发生阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）等神经退行性疾病的概率较正常东说念主高好多。关联词TBI导致伤后出现神经退行性病变的具体机制仍不解确。跟着参议的持续长远，东说念主们启动把刺眼光放在颅内淋巴系统上，合计颅内淋巴系统对脑组织代谢居品的断根才气下跌是TBI后发生神经退行性病变的主要原因。本文对颅内淋巴系统的参议进展偏执与TBI的关系伸开综述。

1.　颅内淋巴系统的参议进展

淋巴系统关于督察机体的免疫功能、代谢均衡和内环境放心至关迫切。淋巴系统除淋巴组织和淋巴器官外，主要由复杂的淋巴管汇集组成。大部分组织器官所产生的代谢居品通过其周围的淋巴管引流进行断根。尽管脑组织的代谢率很高，但与其他周围组织器官不同，它短缺成例的淋巴管。因此，一直以来，东说念主们合计脑组织中不存在淋巴结构，这也看成脑组织剖解的特有之处写进了教科书中。关联词，跟着关系参议的持续开展，东说念主们发现核心神经系统似乎有其特有的淋巴引流路线。由 血管周围轻视（perivascular space，PVS）、 胶质淋巴系统（glymphatic system）和 脑膜淋巴管（meningeal lymphatics）组成，基于脑脊液轮回的颅内淋巴系统得到了越来越多的生理学和免疫学凭证复古。

1.1　PVS

PVS是指软脑膜追随穿支动脉和流出静脉收支脑骨子时围绕在血管周围的轻视。其外界是星形胶质细胞终足成列形成的胶质界膜，内界是血管的外层结构，跟着血管树持续分支终末延长至毛细血管水平，胶质界膜和血管外层和会形成盲端。1849年Pestalozzi在描画脑血管出血时初度提到PVS，之后德国病理学家Rudolf Virchow和法国剖解学家Charles Philippe Robin进一步证据了PVS是正常的剖解结构，因此也有东说念主将PVS定名为Virchow-Robin space（VRS）。

20世纪80年代MRI的庸碌利用使东说念主们愈加了了地不雅察到了PVS的存在。关联词PVS关系参议一直未得到爱重，直到21世纪初，这些主要存在于中脑、海马、基底节和半卵圆中心等区域，和穿支血管平行的充满液体的线性结构，渐渐成为了参议热门。

PVS看成颅内淋巴系统的一部分，其功能主如果参与脑组织代谢居品的输送。Rennels等将HRP看成示踪剂打针到猫和狗的脑室内，闭幕漫现含有示踪剂的脑脊液从蛛网膜下腔流入到穿支动脉的PVS内，然后经过脑骨子流入到静脉的PVS内。尽管这一进程触及的细巧剖解结构莫得得到充分描画，但动脉周围轻视看成脑脊液流入通说念及静脉周围轻视看成脑脊液和 脑组织间质液（interstitial fluid，ISF）流出通说念的假定激勉了东说念主们关于脑组织代谢居品断根路线的探讨。

2012年的一项参议将荧光示踪剂打针到大鼠的脑池中，一段时期后在大鼠的静脉周围轻视发现了这些示踪剂。Cserr等将蓝色葡聚糖2000打针到大鼠尾状核，最终不雅察到示踪剂沿着流出脑组织的静脉散布。以上实验闭幕进一步证据了静脉周围轻视可能是ISF的流出通说念。

1.2　胶质淋巴系统

跟着对PVS参议的持续长远，东说念主们启动聚焦于从动脉周围轻视到静脉周围轻视这一进程中液体的流动是怎么产生的。参议标明，流入动脉周围轻视的脑脊液需要穿过由星形胶质细胞终足组成的胶质界膜干预到脑骨子，在与ISF进行物资交换之后，以全体流（bulk flow）的神志，捎带着脑组织的代谢居品再次穿过围绕在静脉周围的胶质界膜，终末流入静脉周围轻视。由于这一进程需要胶质界膜参与，是以区别于外周淋巴系统，将其定名为胶质淋巴系统。

胶质淋巴系统的断根功能是现时的参议热门之一。已有多项参议标明，胶质淋巴系统可从脑组织中断根β-淀粉样卵白（amyloid β-protein，Aβ）、Tau卵白和乳酸等多种代谢居品。而胶质淋巴系统功能的施展主要取决于在星形胶质细胞终足上高度抒发的水通说念卵白4（aquaporin-4，AQP4）。

AQP4是哺乳动物脑组织中的主要水通说念卵白。AQP4单体有M1和M23两种亚型，由这两种亚型组成的四聚体以粒子正交阵列（orthogonal arrays of particles，OAPs）的神志抒发于星形胶质细胞膜上，尤其在星形胶质细胞的终足上密集散布。AQP4的这种特异性散布也被称为极化。参议标明， AQP4的极化散布关于脑组织内的液体流动及代谢居品断根至关迫切。

Iliff等在AQP4基因敲除的小鼠中不雅察到，动脉周围轻视脑脊液示踪剂的流入才气及脑组织ISF中Aβ的断根才气权贵下跌。后续参议也发现，AQP4基因缺失加重了TBI后 胶质淋巴系统的功能艰苦，促进了颅脑创伤后神经退行性病变的发生。在AD小鼠模子中也相通发现，AQP4的缺失加重了Aβ在脑组织内的积聚，形成了更多的淀粉样斑块，加快了 脑淀粉样血管病的进展。而AQP4的功能促进剂TGN-073则增强了ISF穿过胶质界膜干预PVS的才气。

胶质淋巴系统的功能除了受AQP4的影响除外，还受多种要素的调治，其中一个迫切要素就是与心动周期关系的动脉搏动。单侧结扎小鼠的颈内动脉可权贵减少脑脊液向脑骨子内的流入以及ISF的流出。相悖，在给小鼠打针肾上腺素受体粗野剂多巴酚丁胺后，由于动脉搏动增强，脑脊液内流也权贵增多。而在另一项参议中，通过高时空分歧率及时MRI本领发现正常东说念主在每次吸气时皆伴跟着高流量的脑脊液流动，唯唯一小部分脑脊液流动归因于腹黑搏动。

胶质淋巴系统看成脑组织内脑脊液等液体流动的路线，脑脊液的产生亦然影响胶质淋巴系统功能的迫切要素之一。乙酰唑胺可通过扼制端倪丛中的碳酸酐酶来减少脑脊液生成。Lundgaard等在对实验小鼠使用乙酰唑胺后发现，脑脊液的流入和ISF中溶质的流出显然减少。相识水随和体位也会影响胶质淋巴系统的功能。

参议发现小鼠在就寝和麻醉状态下，脑脊液示踪剂的流动愈加活跃，同期脑骨子ISF中溶质的断根率也权贵擢升。而当发生就寝掠夺时，脑脊液从动脉周围轻视流入脑骨子的进程显然受限。Lee等参议发现侧卧位时流入脑骨子的脑脊液示踪剂多于横卧位。天然体位对胶质淋巴系统功能的影响关系参议较少，但这一要素仍然不行忽略。因为体位调整会激勉心血管系统和呼吸系统等改动，从而影响脑脊液在胶质淋巴系统的流动，其具体机制需要更多的参议进一步探索。

1.3　脑膜淋巴管

在往常的几十年里持续有参议标明，免疫监视是核心神经系统督察稳态的迫切表率，同期亦然对毁伤和退行性病变产生免疫反应的迫切前提。脑膜是核心神经系统本质免疫监视功能的迫切部位。Aspelund等在探究免疫细胞在脑膜中的输送路线时发现了一个 沿着脑膜静脉窦走行的脉管系统。

这些管说念具有和外周淋巴管一致的结构和免疫组织学特征，也抒发淋巴管内皮细胞记号物，如Prospero同源盒卵白1（Prospero homeobox protein 1，Prox1）、CD31、淋巴管内皮受体1（lymphatic vessel endothelial receptor 1，Lyve-1）、平足卵白（podoplanin）、血管内皮孕育因子受体3（vascular endothelial growth factor receptor 3，VEGFR3）和趋化因子配体21（C-C chemokine ligand 21，CCL21），何况能够输送液体和大分子物资。此外，功能性实验标明，存在于脑膜中的这些非常淋巴管说念在生理条目下会输送多半免疫细胞，这也印证了其在核心神经系统免疫监视中的作用。

脑膜淋巴管除了在免疫监视中施展作用外，亦然脑组织代谢居品断根的迫切结构。如前所述，脑脊液和ISF在胶质淋巴系统中完成物资交换后，捎带着代谢居品干预静脉周围轻视，之后再行回到蛛网膜下腔。

Aspelund等使用血管内皮孕育因子-C/D（vascular endothelial growth factor-C/D，VEGF-C/D）抒发颓势的小鼠参议发现，脑组织内大分子物资的断根才气因脑膜淋巴管发育不全而收缩，何况从蛛网膜下腔到颈深淋巴结的输送路线磨灭。Maloveska等通过向小鼠小脑延髓池打针伊文念念蓝，终末先后在颈深和颈浅淋巴合髻现了这些溶质。以上实验闭幕评释， 蛛网膜下腔脑脊液流入外周淋巴系统的机制可能是径直通过相邻的硬脑膜淋巴汇集，这关于断根脑组织内的代谢居品至关迫切。

跟着对脑膜淋巴管参议的持续长远，东说念主们还发现不同部位的脑膜淋巴管的结构和功能有一定互异。位于颅底沿岩窦和乙状窦走行的脑膜淋巴管在数目上较颅背侧脑膜淋巴管更为丰富，且具有和外周淋巴管雷同的淋巴管瓣，其内皮细胞也有特有的“纽扣状”勾搭。这些结构皆使得颅底侧脑膜淋巴管更易招揽蛛网膜下腔的脑脊液。

通过脑脊液对比增强磁共振和荧光成像进行功能分析也解说， 颅底侧脑膜淋巴管是断根脑组织内代谢居品的要道位置。而沿上矢状窦和横窦走行的颅背侧脑膜淋巴管，其功能更多在于炎症因子和T细胞介导的神经免疫反应和免疫监视。

蛛网膜下腔的脑脊液流入外周淋巴系统的路线除脑膜淋巴管除外，还包括脑神经和脊神经周围的神经鞘及蛛网膜颗粒。参议标明，在啮齿类动物和东说念主类脑组织中，脑脊液一个迫切的引流路线是通过嗅神经鞘穿过筛板终末通向鼻黏膜处的淋巴管。蛛网膜颗粒是蛛网膜在上矢状窦隔邻形成的绒毛状突起，突入硬脑膜静脉窦内，这亦然现时唯一已知的径直流入血液系统的脑脊液引流路线。一直以来，蛛网膜颗粒皆被合计是脑脊液的主要流出通说念，可是有凭证标明，在颅内压正常的情况下真的莫得脑脊液径直干预血液轮回。

不管是PVS，如故胶质淋巴系统，亦或是脑膜淋巴管，颅内淋巴系统的各个组成部分之间皆存在着剖解和功能上的酌量。端倪丛产生的脑脊液干预到蛛网膜下腔后，沿着胶质淋巴系统的穿支动脉周围轻视干预到脑骨子内，之后在AQP4的介导下穿过星形胶质细胞终足形成的胶质界膜干预到脑组织轻视，在与ISF完成物资交换后，捎带着脑组织的代谢居品再次穿过胶质界膜干预到流出静脉的PVS，再沿着此轻视再行回到蛛网膜下腔，最终在颅底侧脑膜淋巴管的作用下引流至颈部淋巴结，干预外周淋巴轮回。恰是颅内淋巴系统不同部位之间的相互关联、相互谐和，促进了脑脊液和ISF的动态流动及物资交换，已毕了脑组织代谢居品的断根。

2.　颅内淋巴系统与TBI的关系

往常几十年累积的凭证使东说念主们渐渐相识到，TBI对患者的影响在急性期收复后并莫得罢手。这种毁伤没偶而限，可能会恒久影响患者的健康景象。流行病学拜谒也发现，许多处于收复期的患者常伴跟着多样毁伤后遗症，而这些后遗症因未得到充分相识或因管制不善给患者个东说念主偏执家庭带来宏大职守。

跟着东说念主口老龄化进度的发展，因摔倒而形成的老年东说念主TBI发病率越来越高，加上基础疾病的影响，即即是轻度颅脑创伤也会在毁伤收复后产生较高的亏本率和致残率。比年来，TBI与神经退行性疾病之间的关联得到了东说念主们的庸碌怜惜。参议标明，在拳击、橄榄球等率领员、军事东说念主员和重型颅脑创伤幸存东说念主员伤后多年的脑组织中发现了有退行性表现的神经系统病变。这也反馈出TBI的浮现与患者晚年神经退行性疾病的发生关联。这种临床和病理学特征也被称为慢性创伤性脑病（chronic traumatic encephalopathy，CTE）。

除CTE外，TBI亦然患者伤后多年出现AD、创伤后应激艰苦的危急要素。参议解说，TBI后出现的这种挂念力下跌、默契功能艰苦等表现与颅内淋巴系统的功能受损关联， 颅内淋巴系统受损导致Aβ、Tau卵白等脑组织代谢居品断根发生艰苦，而这些物资具有一定神经毒性，在脑组织中堆积会影响患者的神经功能。

2.1　PVS与TBI的关系

PVS是颅内液体流动和督察脑组织液体环境放心的剖解学旅途。PVS在正常情况下一般小于2 mm，当PVS大于2 mm时则提醒处于病理状态。参议标明，与健康同龄东说念主比拟，碰到轻度TBI的年青患者大脑白质中扩大的PVS数目增多；而关于未碰到TBI的东说念主群，扩大的PVS主要存在于老年群体中。

这评释TBI患者中PVS的扩大与年事无关。此外，PVS的这种改动在伤后几天至伤后数年皆莫得显然互异。因此，PVS的扩大可能反馈了在TBI伤后早期即出现可逆的脑组织改动。临床拜谒发现，在老年群体中扩大的PVS数目与默契功能关联。而默契功能很大程度上取决于脑组织代谢居品的断根成果，基于影像学和病理学的参议标明，脑组织中扩大的PVS常伴跟着骨子内淀粉样卵白的堆积。这进一步评释，PVS的扩大可能预示着脑组织淀粉样卵白的断根才气下跌。

PVS看成胶质淋巴系统的迫切组成部分，参与颅内脑脊液和ISF等液体的输送。 Aβ、Tau卵白和乳酸等脑组织代谢居品真的皆是通过胶质淋巴系统断根的。胶质淋巴系统的断根功能艰苦是TBI后发生神经退行性病变的主要原因。Opel等参议标明，TBI、扩大的PVS和胶质淋巴系统功能艰苦三者之间存在一定的因果关系。但TBI导致PVS扩大的机制尚不解确，仍需要进一步参议。

2.2　胶质淋巴系统与TBI的关系　

Iliff等通过适度TBI的有无，在AQP4基因敲除小鼠和野生型小鼠之间进行对比分析，闭幕漫现与野生型小鼠比拟，AQP4基因敲除小鼠TBI后的毁伤程度愈加严重，胶质纤维酸性卵白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）的抒发量增多，且率领、默契等才气下跌愈加显然。这项参议笼统推崇了TBI对胶质淋巴系统全体功能的影响，以及AQP4关于TBI预后的迫切性。

Ren等缔造了一种闭合性脑毁伤小鼠模子，该模子不错在保证颅骨齐全的同期诱发不同严重程度的颅脑毁伤，从而幸免传统的开颅造模对颅内淋巴系统功能的龙套。他们使用此模子不雅察TBI对胶质淋巴系统的影响，发现轻至中度TBI改动了野生型小鼠脑组织内AQP4的散布。

AQP4底本主要定位于星形胶质细胞终足上，围绕在收支脑组织的血管周围，而TBI的发生导致AQP4的这种极化散布搬动至星形胶质细胞的胞体上。此外，他们还不雅察到AQP4的定位改动约莫从伤后第3天启动；关于轻度TBI，这种改动在伤后14～28 d渐渐收复正常；而关于中度TBI，这种改动在伤后28 d仍未收复正常。这些闭幕评释，AQP4异常散布的收复情况与TBI的严重程度关联。

Ren等也发现时TBI毁伤灶周围常伴有星形胶质细胞增殖，因此忖度AQP4的异常散布可能与反应性星形胶质细胞增殖关联。位于星形胶质细胞胞膜上的AQP4因转录肇端位点不同有两种亚型：较长的AQP4-M23亚型在正常脑组织中占主导地位，并表现出高度极化的血管周围散布；较短的AQP4-M1亚型散布并未呈现极化的特色，但会促进星形胶质细胞的转移。因此不错忖度，TBI发生后，星形胶质细胞的AQP4-M1亚型抒发上调，促进星形胶质细胞转移，从而形成胶质瘢痕起到保护作用；但也会使血管周围AQP4-M23亚型减少，导致胶质淋巴系统功能受损， 从而缩短脑组织代谢居品的断根成果，增多神经退行性疾病的发生风险。

Lu等的参议还发现羟甲戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶扼制剂可有用改善TBI后神经元存活、神经再生及神经功能收复。在随后的参议中，该参议组合计他汀类药物在TBI诊治中的保护作用源于其扼制创伤后神经胶质增生的才气。

由此忖度，他汀类药物通过扼制创伤后反应性星形胶质细胞的转移和增殖来督察AQP4的极化散布，保护胶质淋巴系统的功能，从而防守创伤后神经退行性疾病的发生。基于这一前提，针对TBI后血管周围AQP4非常定位的烦嚣瓜代，一方面不错通过扼制创伤后反应性星形胶质细胞的增殖，另一方面不错通过扼制AQP4-M1亚型的拓荒，来放心AQP4在血管周围的定位。这么的诊治方法好像可有用保护胶质淋巴系统对脑组织代谢居品的断根功能，防守TBI后神经退行性疾病的发生。

2.3　脑膜淋巴管与TBI的关系

脑膜淋巴管关于调控核心神经系统的免疫反应和炎症反应至关迫切。 脑膜淋巴管龙套可导致Aβ等代谢居品在脑组织内多半堆积。TBI后神经炎症和胶质增生平日会抓续数月致使数年，而旨在减轻这种神经炎症的烦嚣瓜代已被解说不错有用保护默契功能。TBI后脑组织的恒久神经炎症状态可归因于Aβ、细胞碎屑等物资的排出受损，导致伤后脑组织的免疫激活延长。若脑膜淋巴管功能下跌在TBI发生前就已存在，那么创伤后会出现愈加严重的神经炎症和默契功能减退。因此，促进创伤后脑膜淋巴管功能的收复可能是减轻神经炎症的有用方法。

TBI后颅内压的赶快升高是TBI患者预后不良的打算，约占TBI总计亏本患者的一半。参议发现，TBI或颈静脉结扎后出现的颅内压升高会导致脑膜淋巴管的引流减少。因此，防守TBI后颅内压的过度升高有益于颅内神经毒性物资通过脑膜淋巴管进行断根，从而减轻脑组织的炎症反应。可是颅内压的改动怎么影响脑膜淋巴管的功能还有待进一步探索。

关于老年东说念主来说，TBI常导致更高的致死率和致残率。跟着年事的增长，脑膜淋巴管的功能会渐渐减退，而VEGF-C的使用可扩大脑膜淋巴管的内径，增强其引流功能，从而改善年事增长所带来的默契艰苦。这也评释陈腐关系的脑膜淋巴管引流减少可能在一定程度上使TBI老年患者的预后变得更差。Bolte等通过将VEGF-C转染给老龄小鼠，发现TBI后的神经炎症得到改善，进一步解说老年群体较差的TBI预后与脑膜淋巴管的功能减退关联。

总之，脑膜淋巴管与TBI之间的作用是相互的，TBI所引起的颅内压升高会窒碍脑膜淋巴管的引流，脑膜淋巴管的功能减退也会进一步加重TBI后的神经炎症反应。而VEGF-C可能是同期措置两者问题的要道因子。

3.　小结和预测

TBI看成致死率和致残率皆极高的一类疾病，相较于肿瘤等其他核心神经系统疾病，其病理机制愈加复杂。除原独创伤对脑组织形成打击外，炎症反应、交感抖擞等引起的二次毁伤也会恒久影响患者的神经功能，且创伤后出现的挂念力下跌、默契功能减退等神经退行性病变也一直莫得得到有用的诊治。而跟着PVS、胶质淋巴系统、脑膜淋巴管的接踵发现，颅内淋巴系统的想法渐渐完善，这为TBI的会诊和诊治提供了新的地点。

血浆内神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）、GFAP和核心神经特异性卵白（S100β protein，S100β）等生物记号物可看成会诊TBI严重程度的打算。关联词，参议发现，这些TBI关系的生物记号物主要通过颅内淋巴系统离开脑组织，就寝减少、脑池穿刺、AQP4基因缺失及乙酰唑胺扼制脑脊液生成等烦嚣均可导致创伤后血浆中NSE等生物记号物权贵减少。

而临床中不时的生命体征蚁集可能会影响患者的就寝，小脑延髓池穿刺等诊治技能也会使颅内脑脊液含量减少，这些临床医疗瓜代皆在一定程度上影响了颅内淋巴系统的引流功能，从而收尾脑组织内创伤记号物的搬动。在这种情况下，血浆中生物记号物的水平不单是反馈了组织毁伤的严重程度，同期也反馈了颅内淋巴系统的功能活性。

AQP4看成颅内淋巴系统督察正常功能的要道，TBI后其定位的改动是创伤后发生神经退行性病变的主要原因。因此收复AQP4的极性散布是异日诊治CTE等创伤后神经退行性疾病的主要瓜代。现时，5-咖啡酰奎宁酸、多不实足脂肪酸、左旋丁基苯酚等物资已在动物实验中被初步解说不错有用保护AQP4在血管周围的极性定位，督察颅内淋巴系统的正常功能。天然，在TBI的临床诊治中，也应刺目就寝、体位等其他要素对颅内淋巴系统功能的影响。

端倪丛产生的脑脊液经过各个脑室终末流入到蛛网膜下腔。在动脉搏动的作用下，蛛网膜下腔的脑脊液顺着动脉周围轻视流入脑骨子，并在AQP4的介导下穿过胶质界膜流向脑组织轻视。这条通路为脑组织内靶点诊治的给药路线提供了一种遴荐。 蛛网膜下腔的脑脊液除了可通过脑膜淋巴管输送到外周淋巴系统外，很大一部分会沿着嗅神经穿过筛板流到鼻黏膜处的淋巴管。因此，鼻腔内给药可能亦然一种将药物输送到脑组织内的有用模式。以上给药模式皆逃匿了血脑樊篱（blood brain barrier，BBB）和血脑脊液樊篱（blood cerebrospinal fluid barrier，BCSFB）对大分子物资的收尾，可有用擢升脑组织内的药物浓度，促进TBI等核心神经系统疾病的诊治。

总之，颅内淋巴系统的发现为TBI的临床诊疗开辟了新的地点。不管是颅内淋巴系统功能活性的会诊模范，如故TBI后神经退行性病变的诊治靶点，亦或是TBI药物诊治的给药路线，皆是异日TBI诊疗参议的新热门。

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